卵巢癌是女性生殖系统恶性程度较高的常见肿瘤，死亡率居妇科肿瘤首位。它又分多种病理类型，最常见的是上皮性癌，约占卵巢癌的八成，其次是恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤，各约占一成和百分之五。
由于难以早期诊断，加上耐药复发后缺乏有效治疗手段，卵巢上皮癌的总体预后较差。一线铂类联合紫杉类化疗的有效率可达八成以上，其中一半以上能达到肿瘤完全缓解。但即使达到完全缓解，仍有五成到七成的患者复发，平均复发时间在十六到十八个月。
分期的影响更直接。一期患者的五年生存率可达九成，二期约八成，三期与四期患者的五年生存率仅为三成到四成，多数患者最终死于肿瘤复发耐药。
但临床上确实有一批人活过了五年。跨过五年，医学上称为临床治愈。那么这些长期幸存者的肿瘤，究竟有什么独特之处，能不能根据基因突变情况提前判断谁有机会被临床治愈，这是彼得麦卡勒姆癌症中心的研究团队想回答的问题。
这里说的长期幸存者，不是靠持续用药勉强维持的人，而是诊断十年后仍然活着、并且相当一部分没有再复发的患者。研究他们，比研究某一种新药更能说明人体与肿瘤之间究竟发生了什么。
研究是怎么做的
研究者用全基因组测序、转录组和甲基化分析等手段，研究了六十例诊断后存活超过十年的晚期卵巢癌患者的临床与组织学数据，同时对比了三十四名短期幸存者，也就是存活小于两年的人，以及三十二名中期幸存者，即存活两年以上但不足十年的人。
他们想弄清楚两件事。这些活过十年的人到底特殊在哪，以及能不能提前把两类人区分开，给予不同的个性化治疗。
临床特征，带着不良因素却不再复发
第一项发现有些反常识。存活超过十年的患者里，七成二在初次手术结束时体内还遗留有肿瘤，六十例中有四十三例，而这是公认的不良预后因素。
但更值得注意的是，这四十三人中有超过一半没有疾病复发，四十三例中二十二例。这说明这部分患者对初次治疗有着不同于常人的反应，手术留下的残留并没有像预想中那样必然长回来。
分子特征，同源重组基因多处突变
研究者对长期、中期、短期三组做了基因层面的比较，发现同源重组基因的突变率与存活时间相关。长期幸存者中这一比例为七成七，六十例中四十六例，中期生存者为七成八，三十二例中二十五例，两者接近。而短期存活者只有三成八，三十四例中十三例。
具体涉及哪些基因，包括 BRCA1、BRCA2、BRIP1、PALB2 和 RAD51C 的种系突变，BRCA1、BRCA2、ATM、CDK12、PTEN、RAD51B、RAD51C 和 RAD51D 的体细胞突变，以及 BRCA1 和 RAD51C 的启动子甲基化。
这组基因改变的临床意义在于，它们决定了肿瘤对铂类与后续靶向药物的敏感性。同源重组修复有缺陷的肿瘤，DNA 损伤修不好，化疗时更容易被杀死，这也是这类患者预后相对更好的原因之一。对患者来说，做一次基因检测，价值不只是评估遗传风险，也直接关系到一线治疗与维持治疗阶段能用什么药。
一个意外的发现
另一个关键基因是 CCNE1。它的扩增在短期生存者中更普遍，并且与 BRCA1 基因突变在很大程度上相互排斥。CCNE1 扩增此前被认为是与原发性铂类化疗耐药相关的公认预后不良标志物。
但研究者意外发现，六名长期幸存者的肿瘤也出现了 CCNE1 扩增。与短期生存者相比，这些人的肿瘤组织中富集有活化的 T 细胞，这可能是他们携带 CCNE1 扩增却仍获得长期生存的原因。
还有第三项观察，多个基因同时发生突变与存活时间相关，三个以上基因发生改变的患者，生存表现与只有单个基因改变的人不同。研究团队据此提出，长期幸存者并非没有不良因素，而是在基因修复能力与免疫微环境上呈现出不同组合。
这项研究发表于自然遗传学杂志。它给出的启发是，评估一位晚期卵巢癌患者的结局，不能只数残留病灶与分期，还要看同源重组通路的状态与肿瘤里的免疫细胞构成。这也为将来按分子特征分层治疗提供了依据。这篇科普答疑想传递的，就是这种从群体统计走向个体判断的思路。
